Le romarin, plante médicinale ancienne, contient un isoforme très efficace

Dec 20, 2023

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 644 (2023) Citer cet article

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Les canaux potassiques (Kv) voltage-dépendants de la sous-famille KCNQ jouent un rôle essentiel dans le système nerveux, le cœur, les muscles et les épithéliums. Différents complexes KCNQ hétéromères remplissent probablement des fonctions distinctes dans le cerveau, mais il manque de petites molécules spécifiques au sous-type hétéromère pour la recherche ou la thérapie. Le romarin (Salvia rosmarinus) est une plante à feuilles persistantes utilisée en médecine depuis des millénaires pour traiter des troubles neurologiques et autres. Nous rapportons ici que l’extrait de romarin est un ouvreur très efficace des canaux hétéromères KCNQ3/5, avec de faibles effets sur KCNQ2/3. En utilisant le criblage fonctionnel, nous constatons que l'acide carnosique, un diterpène phénolique du romarin, est un ouvreur de KCNQ3 puissant, très efficace et résistant à l'épuisement de PIP2, avec des effets moindres sur KCNQ5 et aucun sur KCNQ1 ou KCNQ2. L'acide carnosique est également très sélectif pour KCNQ3/5 par rapport aux hétéromères KCNQ2/3. La chimie médicinale, l'amarrage in silico et la mutagenèse révèlent que la liaison ionique carboxylate-guanidinium avec un lieur S4-5 arginine est à la base de la capacité d'ouverture de KCNQ3 de l'acide carnosique, dont les effets sur KCNQ3/5 suggèrent un potentiel thérapeutique unique et une base moléculaire pour l'acide carnosique ancien. utilisation neurothérapeutique du romarin.

Les canaux potassiques (Kv) voltage-dépendants permettent aux ions K+ de diffuser rapidement à travers la membrane plasmique dans un processus étroitement régulé essentiel à l'excitabilité cellulaire et à la repolarisation rapide de la membrane cellulaire. Les canaux Kv de la sous-famille KCNQ (Kv7) sont extraordinairement divers dans les rôles qu'ils remplissent, les tissus dans lesquels ils sont exprimés et les processus physiologiques qu'ils facilitent1. Cette polyvalence s’explique dans une large mesure par la capacité des sous-unités α porogènes du KCNQ à s’hétéromultimériser, à la fois entre elles et avec les sous-unités régulatrices – en particulier celles des sous-unités transmembranaires KCNE en un seul passage. La formation de complexes avec les sous-unités KCNE est particulièrement importante pour KCNQ1, qui peut former des complexes avec chacune des cinq isoformes KCNE (1 à 5) présentant des caractéristiques radicalement différentes, permettant des rôles dans divers tissus, notamment le cœur, la thyroïde, le pancréas, l'oreille interne et le tractus gastro-intestinal. et plexus choroïde2. Pour KCNQ2–5, l’essentiel de la diversité provient de l’hétéromérisation intra-sous-familiale , bien que les canaux KCNQ4/5 forment des complexes avec KCNE4 dans le système vasculaire, par exemple 6,7.

Dans le système nerveux central, les principales sous-unités KCNQ sont KCNQ2, 3 et 5, KCNQ4 étant censé avoir un profil d'expression plus limité dans les neurones auditifs (et les cellules ciliées de l'oreille interne). Les hétéromères KCNQ2/3 sont considérés comme le type de canal neuronal KCNQ dominant et le plus important pour générer le courant neuronal M (courant inhibé par les récepteurs muscariniques) essentiel au contrôle de l'excitabilité neuronale. En effet, les canaux KCNQ2/3 agissent comme des gardiens neuronaux, situés au niveau du segment initial de l'axone, pour contrôler la propagation ou non des potentiels d'action. Une activité réduite de KCNQ2 ou de KCNQ3, due à des mutations avec perte de fonction chez l'homme, à un knock-out chez la souris ou à une inhibition pharmacologique, entraîne une hyperexcitabilité neuronale et des troubles, notamment des convulsions et un retard de développement. Les canaux KCNQ3/5 peuvent également être présents dans le SNC, et les complexes KCNQ2/5 et KCNQ2/3/5 ont été récemment détectés à l'aide de techniques de chimie des protéines3,4,5.

Les variantes du gène de perte de fonction KCNQ2 sont étroitement associées à l'encéphalopathie épileptique néonatale, mais les mutations de perte de fonction KCNQ3 et KCNQ5, ainsi que les mutations de gain de fonction dans chacune des trois, sont également associées à l'épilepsie à des degrés divers. de gravité et de retard de développement8,9,10.

Comprendre les rôles des isoformes neuronales KCNQ dans la physiologie et la maladie neurologiques est un défi compte tenu de la complexité combinatoire des différents complexes hétéromères possibles de KCNQ dans le SNC, de leur expression spatiale et temporelle différentielle, de la nature potentiellement dynamique de leur expression et de la possibilité de complexes homomériques et hétéromères. Les canaux KCNQ étant exprimés4. Les petites molécules spécifiques capables de distinguer les différents hétéromères KCNQ dans le cerveau, à des fins de recherche et/ou thérapeutiques, font défaut et sont hautement justifiées. Nous explorons le potentiel des plantes en tant qu’usines chimiques pour fournir des modulateurs sélectifs des canaux ioniques, souvent guidés par l’usage traditionnel des médecines traditionnelles botaniques11,12,13,14,15,16. Nous rapportons ici que le romarin (Salvia rosmarinus), utilisé en médecine traditionnelle depuis des millénaires, notamment pour les troubles neurologiques et pour améliorer la mémoire, est un activateur efficace des canaux KCNQ neuronaux doté d'une sélectivité hétéromère unique, dont nous expliquons les bases mécanistiques et chimiques moléculaires.