Activité antivirale de composés phénoliques naturels en complexe sur un site allostérique du SRAS

Jun 13, 2023

Biologie des communications volume 5, Numéro d'article : 805 (2022) Citer cet article

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La protéase de type papaïne (PLpro) du SRAS-CoV-2 couvre de multiples fonctions. Outre l'activité cystéine-protéase, facilitant le clivage de la chaîne polypeptidique virale, PLpro a la fonction supplémentaire et vitale d'éliminer l'ubiquitine et l'ISG15 (gène 15 stimulé par l'interféron) des protéines de la cellule hôte pour aider les coronavirus à échapper aux réponses immunitaires innées de l'hôte. Nous avons identifié trois composés phénoliques liés au PLpro, empêchant les interactions moléculaires essentielles avec l'ISG15 en criblant une bibliothèque de composés naturels. Les composés identifiés par criblage aux rayons X et complexés au PLpro démontrent une nette inhibition du PLpro dans un test d'activité de déISGylation. Deux composés présentent une activité antivirale distincte dans les tests sur la lignée cellulaire Vero et un a inhibé un effet cytopathique dans des plages de concentrations non cytotoxiques. Dans le contexte de l’augmentation des mutations PLpro dans les nouvelles variantes en évolution du SRAS-CoV-2, les composés naturels que nous avons identifiés peuvent également rétablir les processus de réponse immunitaire antivirale de l’hôte qui sont régulés négativement dans les infections au COVID-19.

La maladie à coronavirus COVID-19, causée par le SRAS-CoV-2, reste dévastatrice avec un nombre élevé d'infections et de décès1. Plusieurs vaccins approuvés et hautement efficaces contre le COVID-19 ont été développés dans le monde en seulement un an. Cependant, ces vaccins ne sont pas disponibles de manière uniforme dans le monde et, par conséquent, de nouveaux variants du SRAS-CoV-2 sont déjà apparus, ce qui pourrait avoir un impact sur l’efficacité des vaccins disponibles à l’avenir2. En parallèle, des efforts supplémentaires sont nécessaires pour identifier et optimiser les traitements alternatifs pour les patients infectés par le SRAS-CoV-2, qui ne répondent pas ou ne peuvent pas tolérer les vaccins3. C’est pourquoi les recherches se poursuivent à un rythme rapide pour identifier des médicaments candidats efficaces en appliquant des stratégies complémentaires. Une approche que nous avons suivie récemment est le dépistage massif par cristallographie aux rayons X des inhibiteurs de la protéase principale du SRAS-CoV-2, Mpro, une protéine essentielle dans le processus de réplication virale et donc une cible médicamenteuse importante4. Nous avons identifié six composés inhibant Mpro qui ont montré une activité antivirale et ces composés approchent actuellement l'étape des investigations précliniques4.

Le génome à ARN simple brin de sens positif des coronavirus code pour 16 polyprotéines non structurales (nsps 1–16). La protéase de type papaïne (PLpro) est un domaine qui fait partie du gène nsp3, la plus grande protéine mature du SRAS-CoV-25. PLpro est nécessaire pour reconnaître et cliver le motif LXGG au sein des polyprotéines prétraitées entre nsp1/2, nsp2/3 et nsp3/4 en unités fonctionnelles pour l'initiation, la réplication et la transcription du génome viral6,7. Outre l'activité protéolytique, PLpro peut également lier et cliver les chaînes d'ubiquitine ou ISG15 (produit génique stimulé par l'interféron 15) à partir de protéines ubiquitinées ou ISGylées8. Les activités deubiquitinase (DUB), ainsi que de déISGylation, sont essentielles pour que les coronavirus puissent contrarier les réponses immunitaires de l’hôte. Il a été démontré que la mono-ubiquitination au niveau des membranes du réticulum endoplasmique (RE) régule l’endocytose et le trafic des vésicules et est donc importante pour la propagation du coronavirus9. D’autre part, l’ISG15 provoque des modifications des voies métaboliques vers des réponses inflammatoires et auto-immunes excessives dues à des dérégulations du système interféron10,11. Les protéines cibles du coronavirus, telles que l'IRF3 (facteur régulateur de l'interféron 3), doivent se conjuguer à l'ISG15 pour être correctement phosphorylées avant leur entrée dans le noyau où elles sont nécessaires aux événements de signalisation en aval, par exemple via la voie IFN-β12, pour obtenir un antiviral. réponse immunitaire. Par conséquent, l’activité de la cystéine protéase, ainsi que l’activité deubiquitinase et deISGylation du PLpro, font sans aucun doute de cette enzyme une cible très prometteuse pour les recherches sur la découverte de médicaments13,14. En outre, l’importance du PLpro en tant que cible médicamenteuse a été soulignée dans plusieurs études récentes13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 qui ont identifié des mutations nouvelles et inattendues dans le domaine PLpro du gène nsp3 de les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 (VOC), qui circulent actuellement dans différentes parties du monde23,24.